研究腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中microRNA失調(diào)的有力工具

 研究腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移中microRNA失調(diào)的有力工具

microRNAs（miRNA）是一種內(nèi)源性非編碼小分子RNA，一般具有18到25個核苷酸，其序列在進化上高度保守，通過靶向特定mRNA來調(diào)節(jié)基因的表達。  

miRNA是越來越受關(guān)注的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（post-transcriptional control）中重要的調(diào)控因子。首先，miRNA結(jié)合到核糖核蛋白（Ribonucleoprotein，RNP）復(fù)合物中，形成RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體（RNA-induced silencing complex, RISC），然后通過不*的堿基互補靶向到目標(biāo)mRNA的3’UTR區(qū)，再通過引導(dǎo)酶切影響了mRNA的穩(wěn)定性，或直接阻礙翻譯過程，從而介導(dǎo)特異mRNA靶標(biāo)的轉(zhuǎn)錄后基因沉默。

miRNA參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。miRNA靶向到目標(biāo)mRNA的3’UTR區(qū)，抑制靶mRNA的蛋白表達。
miRNA對許多生理過程產(chǎn)生重要影響，如細胞生長、凋亡、應(yīng)激應(yīng)答、干細胞分化潛能的維持以及新陳代謝等。據(jù)估計，脊椎動物基因組編碼多達1000種不同的miRNA，研究人員推測，這些miRNA可能調(diào)控至少30%的基因的表達。盡管研究人員目前已在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)超過530種miRNA，但仍需進一步研究以了解這些分子的確切的細胞學(xué)功能，及其在疾病發(fā)生中所扮演的角色。
對miRNA的研究表明，miRNA表達量的上調(diào)或是下降都可能與致癌基因或是抑癌基因的調(diào)節(jié)有關(guān)，因此miRNA在癌癥中起重要的作用。通常而言，與發(fā)生分化了的細胞類型有關(guān)的miRNA在腫瘤細胞中的表達減少，而那些在早期發(fā)育及干細胞中便有所表達的miRNA卻保留下來。
一些在腫瘤中過度表達的miRNA通過下調(diào)抑癌因子而促進腫瘤發(fā)生，如：
―在肝細胞癌中高表達的miR-21，靶向抑癌基因PTEN ；
―在淋巴瘤中高表達的miR-17-miR-92簇，靶向抑癌基因E2F1；
―在睪丸生殖細胞腫瘤中高表達的miR-372和miR-373，靶向抑癌基因LATS2。
同時，一些在腫瘤中表達缺失的miRNA起著抑制癌癥的功能，如：
―在肺癌中中低表達的lethal-7（let-7）miRNA家族，靶向致癌基因KRAS、NRAS、MYC和high mobility group A2 （HMGA2）；
―在睪丸癌和套細胞淋巴瘤中低表達的miR-1-miR-16-1簇，靶向致癌基因cyclin D1。
值得注意的是，這些miRNA的作用是組織和腫瘤特異性的，例如miR-155在白血病和淋巴癌中是高度表達的，并起著原癌基因的作用，而miR-155在內(nèi)分泌腫瘤中表達極大地下調(diào)，很可能對內(nèi)分泌腫瘤具有抑制作用。
的研究發(fā)現(xiàn)，許多miRNA參與晚期癌癥的特征--癌細胞擴散過程的調(diào)控，這些miRNA通過同時作用多條信號通路并靶向不同目標(biāo)蛋白基因而對癌細胞擴散起激活或抑制的功能（詳見下圖）。

腫瘤轉(zhuǎn)移中miRNA調(diào)控的信號通路。在癌癥惡化過程中，通常表達上升的miRNA以紅色方框表示，而表達下降的miRNA以灰色方框表示。有助于上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的蛋白編碼基因以綠色方框表示。EMT：epithelial-mesenchymal transition，上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化； ECM： extracellular matrix，胞外基質(zhì)。
由于miRNA被發(fā)現(xiàn)在癌癥機理中起重要的作用，尤其是與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)，因此對于miRNA的研究來說，zui讓人興奮的是有希望應(yīng)有于癌癥治療中的RNA 抑制療法或模擬miRNA表達療法，尤其是對于出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的癌癥病人的治療。
但是miRNA具有成百上千個靶標(biāo)，所以要*理解一個miRNA和靶標(biāo)的特異性反應(yīng)與腫瘤發(fā)生之間的，是一項非常具有挑戰(zhàn)性的工作，尤其是在癌癥研究中鑒別出miRNA的準(zhǔn)確靶點仍然是一大難題。現(xiàn)已知道m(xù)iRNA的調(diào)節(jié)功能是通過結(jié)合不同的蛋白質(zhì)或RNA來實現(xiàn)的，因此研究miRNA與蛋白的結(jié)合情況對于揭示miRNA的功能及指導(dǎo)RNA療法的研發(fā)具有重要意義。Robert Nakamura博士是Advanced Genetic Systems公司的執(zhí)行官，作為驗證RNA-蛋白復(fù)合物作為治療靶點有效性的專家，他認為“我們知道RNA結(jié)合蛋白在不同的生理狀態(tài)下會結(jié)合不同的RNA。通過從細胞中分離完整的RNA-蛋白復(fù)合物，我們可以確認分子間的特異性相互作用，從而有希望為治療疾病找到破壞這些相互作用的方法。”

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